Sur l'emplacement d'un couvent de Carmes fermé durant la Réforme, l'administration royale fit ériger en 1687 une église "Saint-Louis-des-Français", principalement destinée aux catholiques arrivés après l'annexion de Strasbourg au royaume de France, en 1681. 

La nouvelle paroisse fut confié aux chanoines réguliers de la congrégation de NotreSauveur, fondée en Lorraine par saint Pierre Fourier en 1623. Fermée en 1793 lors de la Révolution française, l'église fut vendue en 1795 à un imprimeur voisin, partiellement détruite par un incendie en 1805 puis transformée en magasin de tabac. 

Elle fut reconstruite de 1825 à 1827, selon un style classique assez sobre. Jugé trop dépouillé, le mobilier fut renouvelé à la fin du XIXème siècle, dans un style baroque plus opulent, avec notamment une chaire de Théophile KLEM, primée lors de l'exposition industrielle et artisanale de Strasbourg en 1895. 

Trois toiles de Martin FEUERSTEIN, peintes en 1901-1904 et représentant des épisodes de la vie de saint Louis, sont classées au titre des Monuments historiques. Dans le chœur, les vitraux du côté sud sont contemporains de ceux de la nef. Ils représentent saint Florent, sainte Odile, patronne de l’Alsace, saint François d’Assise et sainte Claire. Dans le chevet, les deux vitraux de la fin du XIXe siècle représentent la Bienheureuse Vierge Marie et saint Joseph. Le maître-autel, consacré en 1893, a été réalisé par KLEM dans le style néobaroque. Il est surmonté d’un retable présentant au centre une statue de saint Louis, à gauche celle de saint Augustin et, à droite, celle de sainte Thérèse d’Avila. Au sommet du retable une peinture en médaillon de Carola SORG (1833-1923) présente le Christ tenant une hostie et le calice. 

Le chœur a été entièrement restauré par la fabrique de l’église Saint-Louis en 2015.

A l’occasion d’importante rénovation de l'église, réalisée en 1893-1894, une nouvelle tribune fut érigée. L'orgue antérieur n'y fut pas remonté et la paroisse commanda un nouvel instrument auprès de la maison WETZEL, domiciliée au n° 24 de la rue du DRAGON, rue contigüe à la façade sud de l'église Saint-Louis. 

L'entreprise était encore officiellement dirigée par Charles WETZEL (1828-1902) mais c'est son fils Edgard (1865-1945), associé depuis 1890 sous la raison sociale Charles WETZEL & Fils, qui était en réalité à la tête des ateliers. Cet instrument qui devait marquer le début d'un renouveau de la maison WETZEL fut le chant du cygne de cet atelier strasbourgeois. 

Inspiré de la facture d’orgue d’Aristide CAVAILLÉ-COLL, il est un témoin important dans l’histoire de l’orgue en ALSACE et le seul orgue WETZEL dans les églises de STRASBOURG. Edgard WETZEL a manifestement voulu faire de l’instrument de sa propre paroisse une vitrine de son savoir-faire. Il s’agit donc d’une pièce unique. C’est ce qui a valu à cet ouvrage d’être classé au titre des Monuments historiques, par arrêté du 20 novembre 2018. Le buffet néo-baroque de Paul KLEIN, qui s’harmonise avec le riche mobilier (retable, chaire) de Théophile KLEM, avait été classé Monument Historique dès 1982. Précisons que l'acoustique de l'église fut jugée en son temps par SILBERMANN exceptionnellement belle et particulièrement favorable pour l'orgue.